编者按：药理学与毒理学是化学与生物学领域重要的交叉学科。尽管生物医学研究主要集中于涉及人类的具体案例，但采用系统化的方法来表征小分子及其他干预手段如何影响健康和疾病，具有重要的应用价值。斑马鱼作为一种代表性脊椎动物模型，凭借其高通量筛选能力以及结合基因组编辑和自动化表型分析技术，正在推动系统药理学与毒理学的发展。今天，我们将分享哈佛医学院附属布列根和妇女医院等研究团队在《Annual Review of Pharmacology and Toxicology》（IF=112）上发表的一篇综述文章。该研究聚焦斑马鱼在药理学与毒理学领域的最新进展，探讨斑马鱼在新药研发、毒性预测及环境毒理学中的重要应用，并建立了系统性的药理学与毒理学框架，强调了通过多维度表型分析和深度学习整合优化药物与疾病之间相互作用的潜力。

文章标题：Zebrafish as a Mainstream Model for In Vivo Systems Pharmacology and Toxicology
杂志：《Annual Review of Pharmacology and Toxicology》（IF=112）
发表时间：2022年9月23日
作者：Calum A. MacRae和Randall T. Peterson
单位：哈佛大学医学院附属布列根和妇女医院、犹他大学药学院
DOI: 10.1146/annurev-pharmtox-051421-105617

研究亮点

• 确立斑马鱼为药理学与毒理学研究的黄金标准模型；
• 通过跨物种保守机制实现转化医学验证，精准预测心毒性、神经毒性及环境毒性，加速临床转化；
• 构建闭环深度学习驱动的系统毒理平台，推动药理学研究向动态化、数字化及可预测化迈进。

研究背景

人类疾病的治疗很大程度上依赖于基因与小分子之间的相互作用。由于人类疾病的复杂性，现代药物开发经常面临着疾病生物学表征不充分、临床前缺乏系统性数据以及临床医学分辨率滞后的挑战，这使得临床实验的失败率较高。近二十年来，斑马鱼作为可高通量筛选的脊椎动物模型，已成为药物研发不可或缺的工具。基因编辑技术、合成生物学、实验室自动化以及深度学习的发展，使得数十万小分子化合物的生物活性筛选成为可能。

斑马鱼的应用与技术

目前，已有数千种斑马鱼疾病模型被开发出来。斑马鱼与人类基因具有高度同源性，且在遗传学、病理生理学、药理学和毒理学等领域与哺乳动物相似。其基因组特性使其成为探究遗传机制与基因-小分子相互作用的强大工具。同时，斑马鱼的表型分析工具正在重塑体内筛选的范畴，能够在药物发现与研发中发挥重要作用。

新兴技术与表型工具

最近几年，自动化的综合表型分析策略逐渐崭露头角，包括高通量斑马鱼胚胎分选仪和单细胞分辨率的表型分析仪。斑马鱼模型为揭示小分子化合物的活性差异提供了新途径，这为系统理解基因与环境关系奠定了基础。

斑马鱼在药物发现中的应用

在药物发现或毒理学研究中，斑马鱼所展现的生物学表现能够有效表征人类疾病和药物反应。斑马鱼模型的独特优势在于其能在体内优化药物与疾病之间的相互作用，并且许多化合物已因此进入开发阶段并逐步走向临床。

斑马鱼在毒理学研究中的应用

斑马鱼展示了多种不同毒性的独特见解，成为研究毒性的理想模型。其高通量优势使其能够在药物开发的不同阶段与其他临床前评价模型形成互补关系。

心脏毒性与神经毒性

斑马鱼被广泛应用于心脏毒性和神经毒性的研究。通过监测心率反应及钙成像技术，斑马鱼能精确评估心肌电生理特性，从而揭示药物相关心脏毒性。此外，斑马鱼透明的幼时阶段使其能够及时观察到神经元的变化，为药物的神经毒性筛选提供了便利。

环境毒理学中的应用

在环境毒理学领域，斑马鱼模型能够实现对上万种化合物的系统性筛选，并结合多维表型分析，展现了识别暴露风险的前景。研究已显示，斑马鱼在评估和揭示环境化合物与人类疾病之间潜在联系方面具备重要的应用潜力。

结论与展望

Z6·尊龙凯时作为健康美丽产业的开拓者，致力于推动生物技术服务体系的发展。我们期待斑马鱼在药理学与毒理学研究中的进一步应用，为药物研发与环境健康提供更多创新的解决方案。欢迎有需要的读者联系我们了解更多信息！