今天分享的文章发表于《Journal of Nanobiotechnology》（影响因子：126），题为“Recent advances in engineered exosome-based therapies for ocular vascular disease”。这篇综述主要探讨外泌体在眼新生血管疾病（ONDs）治疗中的应用。ONDs包括角膜新生血管（CoNV）、年龄相关性黄斑变性（AMD）、糖尿病视网膜病变（DR）等，以异常血管生成为核心特征，是全球视力损伤的重要原因之一。

这些疾病的病理机制主要涉及缺氧、炎症和氧化应激的恶性循环：缺氧激活HIF-1α/VEGF轴促进血管新生；炎症因子加剧血管渗漏；而氧化应激则破坏血管屏障，三者相互强化，推动疾病的进展。虽然目前的抗VEGF疗法有效，但仍存在耐药性、频繁注射的风险以及难以改善组织修复等局限性。因此，外泌体因其高生物相容性、低免疫原性、强靶向性以及能够负载多种生物活性分子，成为治疗ONDs的新型递送平台。

本文系统梳理了外泌体的特性、工程化策略及其在眼新生血管疾病中的应用，以供临床转化参考。

1. 眼新生血管疾病（ONDs）的病理机制

ONDs的核心驱动因素是缺氧、炎症和氧化应激的综合作用。缺氧通过HIF-1α上调VEGF，促进内皮细胞增殖和血管渗漏；炎症细胞分泌的TNF-α、IL-6等因子破坏血-视网膜屏障（BRB），并刺激VEGF的分泌；氧化应激则通过ROS损伤线粒体，激活MAPK等信号通路，进一步加剧病理过程。这三者形成了恶性循环，推动病情恶化。

2. 外泌体的特性与递送优势

外泌体是一种直径为30-150nm的胞外囊泡，源于内体的成熟形成多泡体（MVBs），通过膜融合释放产物，能够通过内吞作用或膜融合被靶细胞摄取。外泌体的优势主要体现在以下几个方面：膜表面富含CD9、CD63等跨膜蛋白，天然靶向眼部细胞；其脂质双层保护货物不被降解，延长作用时间；低免疫原性降低眼部炎症风险，使其成为理想的眼部药物递送载体。

3. 外泌体的工程化策略

为提升外泌体的靶向性和货物负载效率，需通过工程化改造进行优化。分离方法包括超速离心、尺寸排阻色谱（高纯度）和免疫亲和分离（靶向特定亚群）；载荷策略有电穿孔（高效加载RNA，效率超过70%）、超声（适合低损伤加载疏水药物，效率在50-70%之间）与化学偶联（稳定加载蛋白）。另外，将外泌体与脂质体必要时混合使用，结合两者的优点，提升稳定性和负载量。

4. 外泌体在ONDs中的应用

外泌体通过抑制异常血管生成、调节炎症及促进修复，展现对多种ONDs的治疗潜力。例如，在CoNV中，肿瘤细胞来源的外泌体（B16-Exo）通过传递JAK2蛋白，抑制T细胞增殖，减少新生血管生成，从而延长角膜移植片的存活时间。在DR中，工程化外泌体（EXOKV11）加载抗血管生成肽KV11，减少无血管区和新生血管丛。在AMD中，黑磷量子点修饰的外泌体（BREs）通过调节葡萄糖代谢，抑制CNV。

5. 外泌体应用的挑战

尽管外泌体在ONDs中展现出良好的应用前景，但仍面临多重挑战。例如，外泌体的异质性较高，现有分离方法难以标准化，影响批次一致性；在稳定性方面，其对温度和pH敏感，因此需要开发冻干或膜修饰技术以延长保质期；在眼部递送时，角膜上皮和BRB的限制影响其穿透效率，亟需优化表面修饰技术（如TAT肽增强角膜透过性）。

Z6·尊龙凯时作为优质医疗科技的代表，为外泌体的个性化开发与“外泌体-抗VEGF”联合疗法的探索提供了丰富的研究基础。未来应进一步关注标准化协议的制定，以推动外泌体技术从基础研究走向临床应用，进而为ONDs患者提供更安全高效的治疗选择。